Po bliskim spotkaniu trzeciego stopnia do organizacji Men in Black dołącza agentka M. Trafia ona pod skrzydła bohaterskiego agenta H i od razu zostaje wrzucona w sam środek intergalaktycznego bałaganu. W stolicy Wielkiej Brytanii dochodzi do zabójstwa obcego arystokraty. Duet agentów musi rozwiązać tę sprawę. Trop prowadzi do ukrytej gdzieś na Ziemi broni masowej zagłady, która jest w stanie wywołać ogromne zniszczenia. Ich zadanie mocno się komplikuje, gdy okazuje się, że w szeregach MiB znajduje się szpieg.
Doświadczony agent H (Chris Hemsworth) i debiutantka M (Tessa Thompson) są nieoczywistym duetem, który staje do walki z nowym zagrożeniem z kosmosu. Bohaterowie muszą połączyć siły i zmierzyć się z niebezpieczeństwem, jakiego świat jeszcze nie widział. Zadaniem agentów H i M jest uratowanie nie tylko agencji MIB, ale również całej ludzkości.